文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(6) : 539-544
作者：中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组
摘要
癫痫是最常见的中枢神经系统慢性疾病之一，其中约40%的女性癫痫患者处于育龄期。与男性患者相比，育龄期女性癫痫患者面临更多来自家庭和社会的压力，还需承受生理和心理方面的双重负担。关于妊娠时机、抗癫痫药物的致畸风险、选药方案和母乳喂养等一系列问题也时常困扰育龄期女性患者。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组织相关专家，讨论并撰写《中国围妊娠期女性癫痫患者管理指南》，旨在为围妊娠期女性癫痫患者提供全面合理的治疗规范。癫痫是最常见的中枢神经系统慢性疾病之一，其中约40%女性癫痫患者处于育龄期。与男性患者相比，育龄期女性癫痫患者面临更多来自家庭和社会的压力，生理心理方面负担也更大［1］。育龄期女性癫痫患者面对怀孕和抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）致畸不良反应时，容易高估药物不良反应，选择放弃怀孕，或仅维持极小药物剂量，甚至自行停药，导致妊娠期频繁发作，产生严重异常的胎儿。
近年来，随着新型AEDs不断面世，国际大规模癫痫妊娠登记项目的前瞻性研究结果的相继发表，育龄期女性癫痫患者有了更为丰富的药物选择，基于更高级别证据的临床决策为该群体的母胎安全提供了有力保障。极为重要的是，需建立以癫痫专科医生为主导的，产科医生、精神心理科医生、遗传科医生共同参与的多学科合作模式，以对有生育意向的女性癫痫患者在备孕期、妊娠期、分娩期和哺乳期进行全程有效管理和科学指导［2］。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组织相关专家，讨论并撰写《中国围妊娠期女性癫痫患者管理指南》，旨在为围妊娠期女性癫痫患者提供全面合理的治疗规范。
孕前咨询
通过孕前评估、选择最佳受孕时机，可减低胎儿畸形和儿童智力发育障碍的风险。育龄期女性有怀孕意向之前，应先向癫痫专科医生和产科医生咨询。医生说明癫痫发作本身和AEDs对女性生育的影响，告知癫痫发作相关的产科并发症。若存在癫痫家族史或怀疑为遗传性癫痫，建议向遗传科医生进行遗传咨询后再做妊娠决策。
癫痫发作本身以及AEDs均可能会对女性激素产生影响。癫痫发作通过改变下丘脑-垂体-性腺轴，导致女性癫痫患者出现性激素分泌紊乱、停经、不育的风险增高。长期服用丙戊酸可能增加高雄激素血症和多囊卵巢综合征发生的风险，甚至影响生育。
全面性强直-阵挛发作（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）容易造成胎停、流产等严重不良胎儿事件，也是导致患癫痫孕妇发生癫痫意外死亡（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的主要原因［3］，损害意识状态的其他轻型发作对孕妇和胎儿也存在较大的潜在风险。因此，妊娠期尽量做到无发作是对孕妇和胎儿最大的安全保障。全球最大的抗癫痫妊娠登记研究EURAP（The European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy）和澳大利亚的癫痫妊娠登记的研究结果均提示，孕前无发作的持续时间是妊娠期是否发作的重要预测因子。孕前9~12个月无癫痫发作的女性有74%~92%的几率在孕期继续保持无发作状态［4, 5］（2b级证据）。在妊娠状态下，AEDs在体内的药代动力学与在正常人群体存在巨大差异［6］。
推荐意见：（1）建议育龄期女性癫痫患者至少无发作9个月再计划妊娠（B级推荐）。（2）如果患者最近3~5年均无发作，且脑电图正常，参照癫痫减停AEDs的一般原则，可考虑逐步停药，但应事先充分告知患者癫痫可能复发及其对患者和胎儿的影响（D级推荐）。（3）考虑到女性生育的黄金年龄较短，且大多数低剂量AEDs的致畸风险较低，对于正在联合治疗的女性，临床上并不建议完全停药后再怀孕，而应依据患者的具体情况进行调整：a.改为低剂量单药；b.替换高致畸率药物；c.维持原方案，但减少剂量（D级推荐）。（4）建议在怀孕前检测AEDs血药浓度，建立妊娠期间药物剂量调整的参考基线值（C级推荐）。
计划妊娠和孕早期管理
充分准备下的计划妊娠对保障女性癫痫患者的母胎安全至关重要［7］。在备孕时，为防止计划妊娠失败或配偶可能存在的问题，一般临床医师会建议妊娠前配偶检查精子活动度以保障顺利妊娠。在早孕时，为了给产科医师在围产期管理和分娩方式提供参考，患者应该在产科门诊建档时主动叙述和记录癫痫病史，以及AEDs的用药情况。妊娠期前12周为孕早期，此阶段是胚胎器官发育形成的关键时期。发生生命威胁或需要外科干预的重大先天畸形（major congenital malformations，MCMs）常发生在该期，MCMs包括心脏发育畸形、神经管缺陷、泌尿生殖道畸形、骨骼畸形和腭裂等［8］。当胚胎宫内暴露AEDs，出现 MCMs的几率为4%~9%，较普通人群高2~3倍（正常人群约1%~2%）［9］（2b级证据）。
一、AEDs致畸风险
AEDs致畸风险与其药物种类、剂量高低和是否多药治疗相关。英国一项癫痫妊娠登记研究结果显示，妊娠期间暴露于AEDs的患癫痫女性的胎儿MCMs总体发生率仅为4.2%，稍高于未暴露于AEDs的患癫痫孕妇（3.5%），但多药治疗组则显著增高，尤其当药物方案中包含丙戊酸时［9, 10］（2b级证据）。EURAP最新前瞻性研究比较了8种AEDs单药治疗时MCMs的发生率，丙戊酸（10.3%）最高，其次是苯巴比妥（6.5%）和苯妥英（6.4%），卡马西平（5.5%）和托吡酯（3.9%）居中。奥卡西平（3.0%）、拉莫三嗪（2.9%）和左乙拉西坦（2.8%）显示较高安全性，MCMs发生率与未服用AEDs的患癫痫孕妇相当［11］（2b级证据）。北美和丹麦的癫痫妊娠登记项目也显示丙戊酸的致畸率明显高出其他AEDs（2b级证据）［12, 13］。此外，AEDs的致畸风险存在剂量依赖性［11，13］，丙戊酸每日总剂量≤650 mg，MCMs发生率为6.3%，超过该剂量则致畸率显著升高，卡马西平和拉莫三嗪的日安全总剂量分别为700 mg和325 mg，但这些安全界值是否适合东亚人群还不明确。
相较于传统AEDs，新型AEDs致畸风险妊娠登记研究的纳入人群数量仍偏小，证据等级也相对较低［14, 15］（2c级证据）。近年来，随着医生处方的AEDs逐渐向新型AEDs转变，单药治疗孕妇的胎儿MCMs发生率已经下降27%［16］（2c级证据），为抗癫痫新药的良好妊娠安全性提供佐证。
二、AEDs与胎儿出生后精神运动发育
宫内暴露AEDs对胎儿大脑发育的远期影响同样值得关注。目前研究结果表明，患癫痫女性孕期暴露丙戊酸，与其子女的智商减低、学习能力下降及自闭症谱系障碍相关［10，17, 18］（2b级证据）。没有证据表明其他AEDs对胎儿出生后的精神运动发育产生不利影响。
三、低叶酸水平与致畸风险
低水平叶酸与神经管缺陷、流产和宫内胎儿生长抑制相关，每日补充小剂量叶酸在预防胎儿神经管畸形中起重要作用［8］（1b级证据）。NEAD研究［19］结果显示，患癫痫女性服用叶酸还对胎儿出生后的精神运动发育有益（2b级证据）。一般认为，服用AEDs的患癫痫女性较大众人群需要补充更多叶酸，尤其当同时使用拮抗叶酸的AEDs，如丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平［20］。
推荐意见：（1）建议在备孕时，优先选择新型AEDs，尽可能避免使用丙戊酸，尽量保持单药治疗的最低有效剂量（A级推荐）。（2）对于已经在使用丙戊酸的女性患者，建议重新评估，尽量改用其他AEDs替代后再考虑怀孕（C级推荐）。（3）计划外怀孕且正在使用丙戊酸的女性，若发作控制良好，不推荐在妊娠期临时替换丙戊酸，调整到较低剂量即可；若发作控制不佳，可尝试用起效较快的新型AEDs进行替换，或添加新型AEDs，并维持较低的丙戊酸剂量（D级推荐）。（4）推荐患癫痫女性从备孕时开始每天补充叶酸，并至少持续到孕12周（A级推荐）。若未服用AEDs，建议叶酸日剂量为0.4 mg；如正在服用叶酸拮抗药或既往有流产史、曾生产过神经管畸形儿，建议叶酸日剂量为5 mg（D级推荐）。
孕中晚期管理
从孕13周直至分娩前为孕中晚期。怀孕12周以后，药物的致畸风险降低，而AEDs血药浓度下降以及睡眠不足、压力增加，使癫痫发作和产科并发症的风险增加，因此，该阶段管理的重点转为预防癫痫发作和监测胎儿生长。
一、适当增加AEDs剂量
在这个时期，受循环血容量增加、药物代谢酶活性提升、药物清除率升高等因素影响，孕妇的AEDs血药浓度较孕前均有不同程度降低［6，21］，这是妊娠期癫痫发作的最主要原因。左乙拉西坦、托吡酯和奥卡西平的血药浓度可下降30%~50%，拉莫三嗪的下降幅度甚至可高达70%［8］（4级证据）。
二、关注精神心理症状
临床医生应高度警惕，服用AEDs的患癫痫孕妇在妊娠期间发生抑郁、焦虑和精神异常的风险也较普通孕妇增高［22］，应提前指导患者自我监控相关症状。
三、胎儿监测和产科并发症
由于胎儿畸形的风险增加，建议在妊娠18~20周期间，对胎儿进行超声检查，可及时发现重大心脏畸形和神经管缺陷，结合孕妇的血清甲胎蛋白测定，神经管缺陷的检出率达到94%~100%［23］（1b级证据）。与无癫痫的女性相比，患癫痫孕妇自然流产、早产、产前产后出血、引产、剖宫产、胎儿生长受限的几率增加，且更容易生产低胎龄儿，因此在孕28周后，建议密切监测胎儿健康状况，定期进行胎儿生长评估。在我国，孕产妇健康管理已经被纳入国家基本公共卫生服务项目，管理项目和相关措施完备规范，罹患癫痫的孕妇一般不需要额外监测。
推荐意见：（1）建议对患癫痫孕妇每2~3个月进行癫痫门诊随访，动态评估患者的癫痫发作情况，依据孕前或孕早期AEDs血药浓度基线值，及时调整药物剂量或联合治疗［24］。对于服用拉莫三嗪的孕妇，建议每月监测血药浓度（C级推荐）。（2）服用AEDs的患癫痫孕妇在妊娠期间出现抑郁、焦虑等精神心理症状，应请精神心理科医生进行早期干预（D级推荐）。（3）建议孕期密切监测胎儿健康状况，如果发现胎儿异常，建议咨询产科医生和新生儿科专家，以确定妊娠期间和产后的治疗方案（A级推荐）。
分娩期和哺乳期管理
一、分娩方式的选择
绝大多数女性癫痫患者可经阴道顺产，没有产科指征且癫痫发作控制良好者一般不需要剖宫产或提前分娩。对于癫痫发作频繁和癫痫持续状态风险高的少数孕妇，可以考虑选择性剖宫产。
二、分娩时癫痫发作的预防和处理
癫痫患者在分娩时发生癫痫发作的可能性很低，出现GTCS的仅占1%~2%［25］（2b级证据）。应最大限度地减少分娩过程中癫痫发作的诱发因素，如过度通气、睡眠缺乏、脱水、压力和疼痛。如果分娩时出现GTCS持续状态，应尽早终止发作，苯二氮类仍是首选药物，具体处理参考癫痫持续状态相关指南。若胎心率在5 min内未恢复或者再次发作，应加快产程，必要时紧急剖宫产［26］。
三、AEDs剂量回调和维生素K使用
药物代谢在产后逐渐正常化，血药浓度过高的风险增加，应在分娩后10~14 d检测血药浓度，参考孕前药物浓度，适当减少剂量。患癫痫女性产后抑郁的发生率较普通人群高近3倍，要注意识别和及早干预。
如母亲孕期使用了酶诱导型AEDs（卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、托吡酯），新生儿出血风险增加，建议新生儿出生时肌内注射维生素K［26］。
四、母乳喂养
母乳喂养对婴儿的巨大获益是公认事实。尽管AEDs都会从母乳中分泌，但暴露于AEDs的女性实施母乳喂养仍然总体安全。相对婴儿剂量（relative infant dose，RID）是评价药物泌乳风险的重要指标，RID低于10被认为是安全的。国内现有的AEDs中，只有苯巴比妥和托吡酯的RID超过10，分别为24和24.5［27］（3b级证据）。同时检测暴露AEDs产后母亲和母乳喂养婴儿的血药浓度的研究结果显示，婴儿血药浓度远低于母亲的血药浓度，且均低于血药浓度参考范围的下限［28］（2b级证据）。此外，母亲服用AEDs并坚持母乳喂养，也不影响其子女的近远期精神运动发育（2b级证据）［29］。但母乳喂养期间，应密切观测新生儿是否存在AEDs相关不良反应（嗜睡、母乳喂养困难、过度易怒和哭闹），如存在则暂停母乳喂养。
推荐意见：（1）对于癫痫发作频繁和癫痫持续状态风险高的少数孕妇，可以考虑选择性剖宫产，并建议在条件完善的医疗机构实施（A级推荐）。（2）患癫痫孕妇分娩时镇痛药物优先选择吗啡，而哌替啶可能降低癫痫发作阈值，应谨慎使用［26］（D级推荐）。分娩期间应当继续服用AEDs，如果经口不能耐受，则改为具备胃肠外给药途径的药物，如丙戊酸、苯巴比妥和左乙拉西坦等（D级推荐）。（3）建议对患癫痫孕妇在分娩后10~14 d检测血药浓度，并根据血药浓度调整AEDs剂量（D级推荐）。（4）如果母亲孕期使用了酶诱导型AEDs，建议新生儿出生时肌内注射1 mg维生素K。对体重<1.5 kg的早产儿，剂量可减半［26］（D级推荐）。（5）对于单药AEDs治疗的癫痫患者，鼓励母乳喂养（B级推荐）。尽量避免使用苯巴比妥、苯二氮类和托吡酯；如为多药联合治疗的患者，可考虑人工喂养（D级推荐）。
执笔
肖波、龙莉莉、冯莉
专家委员会成员名单（按姓名字母顺序排列）
陈晓红（中山大学附属第三医院）、陈阳美（重庆医科大学附属第二医院）、陈子怡（中山大学附属第一医院）、迟兆富（山东大学齐鲁医院）、邓学军（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、邓艳春（第四军医大学西京医院）、丁晶（复旦大学附属中山医院）、丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院）、冯莉（中南大学湘雅医院）、韩雁冰（昆明医科大学第一附属医院）、洪桢（四川大学华西医院）、洪震（复旦大学附属华山医院）、黄华品（福建医科大学附属协和医院）、黄希顺（郑州大学第一附属医院）、江文（第四军医大学西京医院）、金丽日（中国医学科学院北京协和医院）、李嫚（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、李其富（海南医学院第一附属医院）、连亚军（郑州大学第一附属医院）、廖卫平（广州医科大学附属第二医院神经科学研究所）、林卫红（吉林大学第一医院）、林一聪（首都医科大学宣武医院）、刘洁（四川省医学科学院四川省人民医院）、刘献增（北京大学国际医院）、刘晓蓉（广州医科大学附属第二医院）、刘学伍（山东大学齐鲁医院）、刘旸（北京大学第一医院）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）、龙莉莉（中南大学湘雅医院）、马磊（空军军医大学第一附属医院）、孟红梅（吉林大学第一医院）、牛争平（山西医科大学第一医院）、任连坤（首都医科大学宣武医院）、宋毅军（天津医科大学总医院）、孙红斌（四川省医学科学院四川省人民医院）、孙伟（首都医科大学宣武医院）、孙妍萍（青岛大学附属医院）、谭兰（青岛市市立医院）、汪昕（复旦大学附属中山医院）、王康（浙江医科大学附属第一医院）、王群（首都医科大学附属北京天坛医院）、王爽（浙江大学医学院附属第二医院）、王薇薇（北京大学第一医院）、王湘庆（解放军总医院第一医学中心）、王小姗［南京脑科医院（南京医科大学附属脑科医院）］、王学峰（重庆医科大学附属第一医院）、王玉（安徽医科大学第四附属医院）、王中原（南京大学医学院附属鼓楼医院）、吴立文（中国医学科学院北京协和医院）、吴欣桐（四川大学华西医院）、吴洵昳（复旦大学附属华山医院）、吴原（广西医科大学第一附属医院）、伍国锋（贵阳医学院附属医院）、肖波（中南大学湘雅医院）、肖争（重庆医科大学第一附属医院）、许贤瑞（宁夏医科大学总医院）、于云莉（贵州医科大学附属医院）、余璐（广西医科大学第一附属医院）、虞培敏（复旦大学附属华山医院）、毓青（天津医科大学总医院）、张琳（第二军医大学附属长征医院）、张庆（宁夏医科大学总医院）、张颖冬（南京医科大学附属南京医院）、赵秀鹤（山东大学齐鲁医院）、赵永波（上海交通大学附属第一人民医院）、赵正卿（海军军医大学附属长征医院）、周东（四川大学华西医院）、周列民（中山大学附属第一医院）、朱国行（复旦大学附属华山医院）、朱遂强（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、朱雨岚（哈尔滨医科大学附属第二医院）
参考文献略